Потенциална роля на GcMAF за потискане на тежестта на имунните отговори, Урок, научен от ХИВ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7513798/

Вече имат хапчета в Украина !

Японците са голяма работа !

 

Gc глобулин, DBP и GcMAF: три в едно

Серумният Gc протеин, известен също като витамин D-свързващ протеин (DBP), е многофункционален протеин, присъстващ в плазма/серум при концентрации от 300–600 mg/L [16] . Той носи тризахарид, състоящ се от N-ацетилгалактозамин с разклонена галактоза и краища на сиалова киселина при 420 треонинов остатък [17] . Поетапната хидролиза на Gc протеин от индуцируемата мембранна β-галактозидаза на стимулираните В-лимфоцити и от Neu-1 сиалидазата на Т-лимфоцитите го превръща в активен GcMAF [17] , [18] , [19] . Напротив, дегликозилирането на Gc протеина чрез действието на ензима алфа- N-ацетилгалактозаминидазата, наречена нагалаза, секретирана от HIV-инфектирани клетки води до липса на активиране на макрофагите и до имуносупресия, като следствие [14] , [15] . Забележително е, че нагалазата е доказано, че е вътрешен компонент не само на обвивните гликопротеини gp120 и gp160 на HIV, но също и на хемаглутинина (HE) на грипния вирус [15] , [20] и дори се произвежда от неопластични клетки [21] , [22] , [23] . Всъщност, грипоподобни симптоми със серумна нагалазна активност, подобна на острото състояние на грип, са докладвани в ранния стадий на HIV-инфекция, така че серумната ензимна активност може да бъде открита във всички фази на HIV-инфекция[14] , [15] . По същия начин повечето пациенти с COVID-19 се оплакват от грипоподобни симптоми в ранните стадии на заболяването [2] , [3] , [4] , [5] .

Ролята на GcMAF като мултифункционален имунен модулатор и възможните последици при Covid-19.

Вече е добре известно, че DBP Gc-глобулинът играе решаваща роля в регулирането на имунната система като основна защита срещу инфекции [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20 ] ] . В допълнение към съхранението и транспортирането на активен витамин D3, ефектите на GcMAF включват модулация на макрофаги, активиране на остеокласти, улесняване на хемотаксиса на неутрофилите, медииран от пептид, извлечен от С5, супероксидна активност, извличане на циркулиращия G-актин, антиангиогенетични и антитуморни свойства [ 24] , [25] , [26] , [27] , [28]. По този начин този многофункционален протеин, освободен в кръвния поток, действа като системен имунен модулатор без провъзпалителни действия. Това означава, че всяко нарушение на функцията на Gc-глобулина може да доведе до състояние както на имуносупресия, така и на неконтролирано възпаление, точно както при тежък COVID-19. Интересно е, че HIV виремията се свързва с по-високо ниво на биомаркери на възпаление (измерено чрез IL-6), активиране на моноцити (разтворим CD14) и коагулация (D-димер), което води до повишена смъртност в сравнение с неинфектирани хора [29] . Междувременно, при пациенти с COVID-19, в допълнение към намаления брой на периферните лимфоцити, главно CD4 + T и CD8 + T клетки, са открити значителни високи нива на провъзпалителни цитокини и хемокини[2] , [3] , [4] , [5] , [6] , [7] . Всъщност GcMAF е не само прост мощен активатор за макрофагите, но по-конкретно е в състояние да включи макрофагната активност в местата на инфекция/възпаление и след това да индуцира тяхната апоптоза чрез повишаване на активността на каспазата чрез пътищата на p38 и JNK1/2, когато не необходимо по-дълго [30] . Посмъртните белодробни наблюдения на пациенти, починали от COVID-19, показват наличието на мононуклеарни клетки и макрофаги, инфилтриращи въздушните пространства чрез аутопсия [9] , [10] , [11] , [12] .

По отношение на антиоксидантните свойства беше оценено, че GcMAF насърчава капацитета за генериране на супероксид на активираните макрофаги и производството на азотен оксид (NO) [31] . Статия на Nozik-Grayck et al. [32] уместно и интересно показа, че експресията на иРНК и протеин на извънклетъчна супероксид дисмутаза (EC-SOD) е клетъчно и тъканно-специфична и е забележима в белите дробове, сърцето, кръвоносните съдове, плацентата и бъбреците. По-специално, високи нива на EC-SOD присъстват в белодробните макрофаги, клетките на алвеола тип II, фибробластите, клетките на съдовата гладка мускулатура и ендотелните клетки. EC-SOD ограничава оксидативния стрес и запазва биоактивността на NO, като по този начин предпазва от редица белодробни и сърдечно-съдови заболявания [32]. Въпреки че само в малка част от случаите, COVID-19 може да прогресира до животозастрашаващи усложнения, включително дихателна недостатъчност, остро сърдечно увреждане, остро бъбречно увреждане, септичен шок, дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC) и мултиорганна дисфункция [ 2] , [3] , [4] , [5] . Установено е, че хипоксемията е свързана с интерстициална пневмония и в 10% до 20% от случаите се развива в остър респираторен дистрес синдром (ARDS) [2] , [3] , [4] , [5] .

В тази връзка беше документирано, че ARDS, както и органната дисфункция и септичният шок се характеризират с освобождаване на актин, който участва в микросъдово увреждане [33] , [34] .

DBP има допълнителна функция за свързване на мономерен глобуларен (G)-актин с висок афинитет. По този начин, бързо премахвайки полимерните актинови фибрили от кръвния поток, той предотвратява запушването на актиновите полимери на микросъдовете, за разлика от фибриноген/фибрин и следователно агрегация на тромбоцитите и образуване на микро тромби [26] , [35] . Това, което постулирахме, може също да обясни хиперкоагулацията с повишени концентрации на D-димер, увеличаване на продуктите от разграждането на фибрина, удължаване на PT и aPTT, наблюдавано при пациенти с COVID-19 [36] , [37] . Tang N et al. [37] съобщават, че 71,4% от неоцелелите от COVID-19 отговарят на степента на открит ДИК според диагностичните критерии на Международното дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH) за ДИК.

Миши модели с дефицит на DBP показват увреждане на белите дробове, причинено от полимеризация на актин, развитие на тежко остро възпаление на белите дробове със съдово изтичане, кръвоизлив и удебеляване на съдовата стена след инжектиране на актин [38] . Интересното е, че белият дроб е единственият орган, който показва възпалително увреждане след интравенозно инжектиране на актин. Наблюдаваното възпаление на белите дробове е в съответствие с промени в белодробните микроваскуларни ендотелни клетки. Всъщност, когато белодробните ендотелни клетки бяха изложени на DBP-актин комплекси in vitro показаха повишена клетъчна смърт [38] . Намалени нива на DBP се наблюдават дори при сепсис и органна дисфункция на пациенти с травма, както и пълно изчерпване на свободния DBP при тези, засегнати от септичен шок [33] , [34]. Тези данни биха могли да осигурят подкрепа за патогенни обяснения на клетъчното и тъканно увреждане от SARS-CoV-2 и в същото време за терапевтичното използване на DBP за свързване на извънклетъчния актин и противодействие на микроциркулаторните промени.

Докато DBP също свързва свободните мастни киселини, беше показано, че прилагането на GcMAF в комплекс с олеинова киселина (OA) чрез пулверизиране или подкожно инжектиране води до бързо понижаване на кръвното налягане и увеличаване на кръвния поток в далака, в резултат на достоверно синергично NO освобождаване от активирани с OA-GcMAF алвеоларни и далачни макрофаги [31] . Тежко болни или критично болни пациенти с COVID-19 развиват клинични типични прояви на шок, дори при липса на явна хипотония [7] .

Освен това беше установено, че GcMAF може да инхибира ангиогенезата, индуцирана от провъзпалителен простагландин E1 [39] , който играе роля в насърчаването на експресията на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) [40] . Потвърдена е ключова роля на VEGF при остро белодробно увреждане и ARDS [41] .

Обясняване на клиничната хетерогенност на Covid-19 с DBP полиморфизми, естрогени и витамин D

Отразявайки факта, че клиничните характеристики и тежестта на симптомите варират значително между и в рамките на всеки пациент с COVID-19, като по-възрастните мъже са по-склонни да бъдат засегнати и по по-тежък начин [42] , ние се опитахме да го свържем с някаква специална характеристика на DBP . Няколко проучвания показват, че полиморфизмите на DBP са свързани с чувствителност или резистентност към болестни състояния, включително хронична обструктивна белодробна болест [43] , [44] . Освен това, докато не е установено, че андрогените имат никакъв ефект върху циркулиращите нива на DBP, излагането на високи нива на естрогени ги повишава с до 50%, което предполага потенциална защитна роля на естрогените срещу COVID-19 [28]. От друга страна, във връзка със статуса на витамин D, напредналата възраст е призната за един от основните рискови фактори за дефицит на витамин D [45] . Проучванията върху животни също показват, че дефицитът както в диетичния протеин, така и в енергийния прием намалява концентрацията на DBP в кръвообращението [46] . Тези данни изглежда са в съответствие с нарастващите доказателства, че добавянето на витамин D може да намали риска от инфекции и смъртни случаи с COVID-19 [47] , [48] , [49] .

Към приложението на GcMAF като имунотерапия: от рак до инфекция със SARS-CoV-2

Към днешна дата, GcMAF агент от фармацевтичен клас, който може да се прилага на пациенти с COVID-19, все още не е разработен, но, както нашата хипотеза предполага, че GcMAF, активатор на макрофагите, ключов играч на вродения имунитет, може да бъде ефективен при потискане на тежестта на имунните отговори, предизвикани от COVID-19, би било препоръчително да продължите по този начин.

В графика за разработка на GcMAF досега имаше три основни типа GcMAF: пречистен (т.е. първо поколение) GcMAF, серумен (т.е. второ поколение) GcMAF и орален MAF от коластра (т.е. трето поколение GcMAF).

GcMAF от първо поколение се произвежда от Gc протеин, изолиран от човешки серум чрез изкуствен ензимен метод, използвайки афинитетна колона, модифицирана с 25-хидрокси-витамин D3 [50] .

GcMAF от второ поколение се приготвя от дегалактозилиран/десиалилиран човешки серум без изолиране на Gc протеин с помощта на афинитетна хроматография на витамин D, което води до по-висока концентрация, стабилност и активност на крайния GcMAF, без риск от кръстосано замърсяване между различни серумни проби [ 51] . Освен това е доказано, че GcMAF от второ поколение има нарастваща активност на макрофагите, генериране на супероксидни радикали, антиангиогенетични ефекти и антитуморни ефекти.

През 2014 г. клиниките Saisei Mirai (център за обработка на клетки, клиника в Кобе, Осака и Токио), в сътрудничество с университета Токушима, разработиха нова форма на GcMAF, направена от говежди коластра [52] . Коластрата MAF има предимството, че може да се прилага перорално, а именно в киселинно-устойчива ентерична капсула за активиране на макрофагите в свързаната с червата лимфоидна тъкан (GALT) [53] . Това се счита за най-големия пул от макрофаги в тялото, играещ много важна роля в поддържането и регулирането на имунитета на лигавицата [53]. Макрофагите в стомашно-чревната лигавица също могат да модулират имунитета на лигавицата на дихателните пътища чрез имунна регулация, така наречената „ос черво-бели дробове“. Освен това коластрата MAF се прилага като прах в устата за активиране на макрофагите в лимфоидната тъкан на пръстена на сливиците на Waldeyer. В това отношение е забележително, че е установено, че ангиотензин конвертиращият ензим 2 (ACE2), входен рецептор за SARS-CoV-2, е силно експресиран в стомашно-чревни епителни клетки, осигурявайки предпоставка за инфекция със SARS-CoV-2 [54] . На тази основа, ако разглеждаме GcMAF като имуномодулиращ агент извън етикета за лечение на COVID-19, пероралното приложение трябва да бъде предпочитано пред всички останали.

Въпреки че прилагането на GcMAF е все още неодобрена терапия, данните от предишни проучвания и клинична практика съобщават за неговата ефективност при лечението на много патологии като HIV инфекция [55] и други инфекциозни заболявания [53] , някои видове рак [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , ювенилна остеопетроза [61] , имунологични (системен еритематозен лупус) [62] и неврологични (множествена склероза, аутизъм) заболявания [57] , [63] , [ 64]. При същите условия е установена обратна корелация между активността на прекурсора на MAF и серумните нива на нагалаза (референтни диапазони от 0,32 до 0,65–0,95 nM/min/ng), следователно показваща, че е различна от патогенност или ракови биомаркери, също добри прогнози за заболяване и отговор на терапията [54] , [55] , [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , [61] , [62] , [ 63] , [64] .

Въпреки това е ясно, че само добре проектирани клинични проучвания ще могат правилно да оценят терапевтичната употреба на GcMAF.

Основните цели на фармакологичните подходи към COVID-19, особено за сложните случаи, са насочени към модулиране на имунната система и противодействие на преобладаващото възпаление.

По-специално, механизмите, които предположихме за възможната патогенеза на увреждането на клетките и тъканите, предизвикано от SARS-CoV-2, изглежда дават общ знаменател при обяснението на ефектите на повечето лекарства, които в момента се разглеждат за лечение на COVID-19: те включват антивирусни (т.е. ремдесивир, лопинавир/ритонавир, дарунавир, кобицистат) и имуномодулиращи и/или противовъзпалителни лекарства [65] , [66] .

По-специално, въз основа на тяхната антивирусна активност [67] , хлорохин и хидроксихлорохин, първоначално замислени като антималарийни терапевтици, бяха предложени за лечение на пациенти, хоспитализирани с COVID-19, по-добре, ако са свързани с азитромицин, показващи обещаваща ефикасност при „инхибиране на обостряне на пневмония подобряване на резултатите от образната диагностика на белите дробове, насърчаване на вирусо-негативна конверсия и съкращаване на хода на заболяването“ [68] , [69] . От друга страна, хидроксихлорохинът е крайъгълният камък на медицинската терапия при лупус, където действа като имуномодулиращо без имуносупресивни ефекти [70] . Въпреки това, в светлината на продължаващите сериозни сърдечни нежелани събития [71]и други сериозни нежелани реакции, известните и потенциални ползи от хлорохин и хидроксихлорохин вече не надвишават известните и потенциалните рискове за разрешената употреба при пациенти с COVID-19. В допълнение, Панелът с указания за лечение на COVID-19 препоръчва да не се използва хидроксихлорохин плюс азитромицин за лечение на COVID-19, освен в клинично изпитване [72] .

Тоцилизумаб, IL-6 антагонист, одобрен за лечение на ревматоиден артрит и ювенилен идиопатичен артрит, също имаше терапевтично приложение при критични пациенти с COVID-19, осигурявайки окуражаващи резултати [73] . Въпреки това, клиничното изпитване фаза III (COVACTA) [74] за оценка на тоцилизумаб при хоспитализирани пациенти с тежка пневмония COVID-19 не открива разлика между тоцилизумаб спрямо плацебо по отношение на изискванията за интензивно лечение или смъртност. Следователно няма достатъчно данни, за да може Панелът да препоръча за или против употребата на IL-6 инхибитори за лечение на COVID-19 [72] .

Основата за употребата на моноклонални антитела при пациенти, засегнати от SARS-CoV-2, изглежда се крие в така наречената системна цитокинова буря. Като се вземе предвид ключовата роля на VEGF за засилване на ангиогенезата при остро белодробно увреждане и ARDS [75] , бяха проведени две проучвания, оценяващи ефикасността на бевацизумаб като VEGF антагонист при лечението на COVID-19 (BEST-PC и BEST-RCT), започна [76] , [77] .

отидете на: Възможни последици от хипотезата и заключението

По-малко от два месеца след обявяването на състоянието на пандемия от Световната здравна организация, цялата научна общност положи всички усилия, за да се изправи пред тази световна извънредна ситуация от COVID-19 по най-добрия възможен начин.

Въпреки това, в наши дни основните механизми на патофизиологията остават неизвестни. В днешно време, въпреки че се провеждат редица предварителни клинични изпитвания и се увеличават научните доказателства по тази тема, все още не са налични нито специфични лекарства, нито ефективни превантивни мерки за лечение на COVID-19. Както и да е, изглежда, че все още имаме много работа, за да намерим „чудотворната грижа“. Въпреки това, поради риска от сериозни нежелани събития, свързани с лекарства, имуномодулиращите и противовъзпалителните лекарства, използвани в момента за COVID-19, все още са ограничени до внимателно подбрани и сложни случаи [71] , [78] , [79] , [ 80] , [81] .

И така, предвид това, предвид многофункционалните му свойства, ние вярваме, че GcMAF може да има много важна роля в патофизиологията на увреждането на органите, предизвикано от SARS-CoV-2, предоставяйки обяснения, които са в съответствие с наблюдаваните клинични, радиологични и хистопатологични находки при пациенти с COVID-19.

Въпреки нарастващите данни от серии от случаи на различни патологични състояния демонстрираха потенциалните клинични ползи от GcMAF, както е споменато по-горе [55] , [56] , [57] , [58] , [59] , [60] , [61] , [62 ] , [63] , [64] , досега не са правени рандомизирани контролирани клинични проучвания, потвърждаващи тези предварителни резултати. Така че все още има неразрешени противоречия относно възможността за неговото терапевтично приложение. До момента никой друг изследовател не е изследвал възможността за потенциална връзка между GcMAF и COVID-19.

Въпреки това, с оглед на имуномодулиращия потенциал и високия профил на безопасност на GcMAF и тъй като COVID-19 остава животозастрашаващо състояние в много случаи, въпреки препоръчаните понастоящем терапии, смятаме, че си струва да проучим нашата хипотеза допълнително чрез:

• -

  откриване на MAF прекурсорната активност на серумния Gc протеин и серумната активност на Nagalase при всички пациенти с COVID-19;

• -

  предоставяне за кратко време, в допълнение към понастоящем използваните лекарства, GcMAF на критично болни пациенти с COVID-19, като се иска одобрение от Институционалния съвет за преглед (IRB) за протоколи за състрадателна употреба при спешни случаи;

• -

  потвърждаване, в проспективни рандомизирани контролирани клинични проучвания, ефикасността и безопасността на предложеното лечение, за да се даде възможност на международната научна общност да анализира резултатите и да ръководи бъдещата клинична практика.

 

Според предоставения преглед на литературата, ние твърдо вярваме, че GcMAF заслужава да бъде тестван като имунотерапевтичен за повишаване на функционалността на макрофагите за по-ранен вирусен контрол на SARS-CoV-2, защита срещу прогресия на COVID-19 чрез ограничаване на увреждането на епитела, контролиране на локалното възпаление и предотвратяване на хипервъзпалителен имунен отговор. За тази цел планирахме фаза II интервенционално клинично изпитване, оценяващо ефективността и безопасността на пероралната имунотерапия с GcMAF от трето поколение при хоспитализирани пациенти с пневмония COVID-19 (COral-MAF1 Trial) в болница „Ospedale del Mare“, Неапол, Италия. Засега чакаме одобрение на клинично изпитване от местната комисия по етика.

В заключение, въпреки че нашата хипотеза може да не е напълно вярна, ние все пак искахме да дадем собствен принос към изследването на пандемията на COVID-19, което имаше единствената недостатъчно заслуга да даде на всички хора по света обща цел.

Така че, тъй като все още виждаме живота от розова перспектива от тази малка италианска болница с лице към морето, нашата последна мисъл и благодарност са към всички изследователи и здравни специалисти, които са отдадени на челните редици на войната срещу SARS-CoV-2.

отидете на: Декларация за конкурентни интереси

Авторите декларират, че нямат известни конкуриращи се финансови интереси или лични взаимоотношения, които биха могли да повлияят на работата, докладвана в този документ.

отидете на: Препратки 1. Световна здравна организация. Коронавирусна болест 2019 (COVID-19): доклад за ситуацията 209. (https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200816-covid-19-sitrep-209.pdf?sfvrsn= 5dde1ca2_2). 2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y. Клинични характеристики на коронавирусната болест 2019 в Китай. N Engl J Med. 2020 [ Google Scholar ] 3. Чен Н, Джоу М, Донг Х. Епидемиологични и клинични характеристики на 99 случая на нова коронавирусна пневмония от 2019 г. в Ухан, Китай: описателно проучване. Ланцет. 2020 15-21 февруари; 395 (10223): 507–513. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] 4. Huang C., Wang Y., Li X. Клинични характеристики на пациенти, заразени с нов коронавирус от 2019 г. в Ухан, Китай. Ланцет. 2020 г.; 395 (10223):497–506. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 5. Zhou M., Zhang X., Qu J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): клинична актуализация. Предна Мед. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 6. Liu J, Li S, Liu J и др. Надлъжни характеристики на лимфоцитните отговори и цитокиновите профили в периферната кръв на пациенти, заразени със SARS-CoV-2. medRxiv 2020; публикуван онлайн на 22 февруари. [ PMC безплатна статия ] [ PubMed ] 7. Li H., Zhang D., Xu J. SARS-CoV-2 и вирусен сепсис: наблюдения и хипотези. Ланцет. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 8. Shi H., Han X., Jiang N. Радиологични открития от 81 пациенти с пневмония COVID-19 в Ухан, Китай: описателно проучване. Lancet Infect Dis. 2020 г.; 20 (4): 425–434. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 9. Barton LM, Duval EJ, Stroberg E. Аутопсии при COVID-19, Оклахома, САЩ. Am J Clin Pathol. 10 април 2020 г. pii: aqaa062. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] 10. Tian S., Hu W., Niu L. Белодробна патология на ранна фаза на пневмония с нов коронавирус (COVID-19) от 2019 г. при двама пациенти с рак на белия дроб: специален доклад. J Thorac Oncol. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 11. Xu Z., Shi L., Wang Y. Патологични находки на COVID-19, свързани с остър респираторен дистрес синдром. Lancet Respir Med. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 12. Tian S., Xiong Y., Liu H. Патологично изследване на новото коронавирусно заболяване от 2019 г. (COVID-19) чрез следсмъртни основни биопсии. Mod Pathol. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 13. Fung SY, Yuen KS, Ye ZW Дръпване на въже между тежък остър респираторен синдром, коронавирус 2 и антивирусна защита на гостоприемника: уроци от други патогенни вируси. Появяващи се микроби заразяват. 2020 г.; 9 (1): 558–570. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 14. Yamamoto N., Naraparaju VR, Srinivasula SM Структурна модификация на серумния витамин D3-свързващ протеин и имуносупресия при пациенти със СПИН. СПИН Res Hum ретровируси. 1995 г.; 11 (11): 1373–1378. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 15. Ямамото Н. Патогенна значимост на активността на алфа-N-ацетилгалактозаминидазата, открита в обвивния гликопротеин gp160 на вируса на човешкия имунодефицит тип 1. СПИН Res Hum Retroviruses. 2006 г.; 22 (3): 262–271. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 16. Kawakami M., Blum CB, Ramakrishnan R. Обмен на плазмения свързващ протеин за витамин D и неговите метаболити при нормални хора. J Clin Endocrinol Metab. 1981; 53 (6): 1110–1116. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 17. Yamamoto N., Homma S. Витамин D3 свързващ протеин (групово-специфичен компонент) е прекурсор на макрофаг-активиращия сигнален фактор от лимфоцити, третирани с лизофосфатидилхолин. Proc Natl Acad Sci САЩ. 1991 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 18. Yamamoto N., Naraparaju VR Витамин D3-свързващ протеин като прекурсор за активиращ фактор на макрофагите в каскадата на активиране на макрофагите при плъхове. CellImmunol. 1996; 170 (2): 161–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 19. Ямамото Н., Кумаширо Р., Ямамото М. Регулиране на активирано от възпаление активиране на макрофагите от два серумни фактора, витамин D3-свързващ протеин и албумин. Инфектирайте Immun. 1993 г.; 61 (12): 5388–5391. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 20. Yamamoto N., Urade M. Патогенна значимост на активността на алфа-N-ацетилгалактозаминидазата, открита в хемаглутинина на грипния вирус. Микробите заразяват. април 2005 г.; 7 (4): 674–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 21. Yamamoto N., Naraparaju VR, Asbell SO Деглико-силирането на серумния витамин D3-свързващ протеин води до имуносупресия при пациенти с рак. Cancer Res. 1996; 56 : 2827–2831. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 22. Saburi E, Tavakol-Afshari J, Biglari S, et al. Дали α-N-ацетилгалактозаминидазата е ключът към лечението на рак? Мини-преглед и хипотеза. J BUON. 2017 г. ноември-декември;22(6):1372-1377. [ PubMed ] 23. Saburi E, Saburi A, Ghanei M. Обещаваща роля за Gc-MAF в имунотерапията на рак: от пейка до легло. Caspian J Intern Med. Есен 2017;8(4):228-238. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] 24. Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H и др. Anticancer Res. Gc протеин (витамин D-свързващ протеин): Gc генотипиране и GcMAF прекурсорна активност. 2005 г. ноември-декември;25(6A):3689-95. [ PubMed ] 25. Ruggiero M., Reinwald H., Pacini S. Дали хондроитин сулфатът е отговорен за биологичните ефекти, приписвани на GC протеиновия активиращ фактор на макрофагите (GcMAF)? Медицинските хипотези. 2016 г.; 94 :126–131. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 26. Van Baelen H., Bouillon R., De Moor P. Витамин D-свързващ протеин (Gc-глобулин) свързва актина. J Biol Chem. 1980 г.; 255 (6): 2270–2272. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 27. Kanda S., Mochizuki Y., Miyata Y. Ефекти на протеин D(3)-свързващ макрофаг активиращ фактор (GcMAF) върху ангиогенезата. J Natl Cancer Inst. 2002 г.; 94 (17): 1311–1319. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 28. Хадад Дж.Г. Плазмен витамин D-свързващ протеин (Gc-глобулин): множество задачи. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995 юни;53(1-6):579-82. Преглед. [ PubMed ] 29. So-Armah KA, Tate JP, Chang C.-C. Биомаркерите на възпаление, активиране на моноцити и променена коагулация обясняват ли прекомерната смъртност между инфектирани с ХИВ и неинфектирани хора? J Придобиване на синдром на имунен дефицит. 2016 г.; 72 (2): 206–213. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 30. Gumireddy K., Reddy CD, Swamy N. Митоген-активиран протеин киназен път медиира DBP-maf-индуцирана апоптоза в RAW 264.7 макрофаги. J Cell Biochem. 2003 г.; 90 (1): 87–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 31. Ruggiero M., Ward E., Smith R. Олеинова киселина, дегликозилиран витамин D-свързващ протеин, азотен оксид: молекулярна триада, направена смъртоносна за рак. Anticancer Res. 2014 г.; 34 (7): 3569–3578. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 32. Nozik-Grayck E., Suliman HB, Piantadosi CA Извънклетъчна супероксид дисмутаза. Int J Biochem Cell Biol. 2005 г.; 37 (12): 2466–2471. Epub 2005, 21 юли. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 33. Dahl B., Schiшdt FV, Ott P. Плазмената концентрация на Gc-глобулин е свързана с органна дисфункция и сепсис след нараняване. Crit Care Med. 2003 г.; 31 (1): 152–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 34. Lee WM, Galbraith RM Извънклетъчната система за поглъщане на актин и актиновата токсичност. N Engl J Med. 1992 г.; 326 (20): 1335–1341. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 35. Vasconcellos CA, Lind SE Координирано инхибиране на индуцирана от актин тромбоцитна агрегация от плазмен гелсолин и витамин D-свързващ протеин. кръв. 1993 г.; 82 (12): 3648–3657. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 36. Terpos E., Ntanasis-Stathopoulos I., Elalamy I. Хематологични находки и усложнения на COVID-19. Am J Hematol. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 37. Tang N., Li D., Wang X. Анормалните параметри на коагулацията са свързани с лоша прогноза при пациенти с нова коронавирусна пневмония. J Thromb Haemost. 2020 г.; 18 (4): 844–847. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 38. Ge L., Trujillo G., Miller EJ Циркулиращите комплекси на свързващия витамин D протеин с G-актин предизвикват възпаление на белите дробове чрез насочване към ендотелните клетки. Имунобиология. 2014 г.; 219 (3): 198–207. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 39. Pacini S, Morucci G, Punzi T и др. Ефект на парикалцитол и GcMAF върху ангиогенезата и пролиферацията и сигнализирането на мононуклеарни клетки в периферната кръв на човека. J Нефрол. 2012 юли-август;25(4):577-81. [ PubMed ] 40. Slevin M., Kumar P., Gaffney J. Може ли ангиогенезата да се използва за подобряване на изхода от инсулт? Механизми и терапевтичен потенциал. Clin Sci (Лонд) 2006; 111 :171–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 41. Barratt S., Medford AR, Millar AB Васкуларен ендотелен растежен фактор при остро белодробно увреждане и синдром на остър респираторен дистрес. Дишане. 2014 г.; 87 (4): 329–342. doi: 10.1159/000356034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] 42. Гаусман Дж., Лангер А. Секс и полово неравенство в пандемията на COVID-19. J Женско здраве (Larchmt) 2020; 29 (4): 465–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 43. Chen H., Zhang L., He Z. Полиморфизми на гена на свързващия протеин на витамин D и хронична обструктивна белодробна болест: мета-анализ. J Thorac Dis. 2015 г.; 7 (8): 1423–1440. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 44. Stakisaitis D., Lesauskaitė V., Girdauskaitė M. Изследване на влиянието на полиморфизма на витамин D-свързващия протеин върху коронарната артериална болест и връзката с дълголетието: собствени данни и преглед. Int J ендокринол. 2016 г.; 2016 :8347379. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 45. Устни П. Физиология на витамин D. Prog Biophys Mol Biol. 2006 г.; 92 (1): 4–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 46. Laing CJ, Fraser DR Промени с недохранване в концентрацията на плазмения витамин D свързващ протеин при растящи плъхове. Br J Nutr. 2002 август; 88 (2): 133–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 47. Grant WB, Lahore H., McDonnell SL Доказателство, че добавката на витамин D може да намали риска от инфекции и смъртни случаи от грип и COVID-19. Хранителни вещества. 2020 г.; 12 (4) [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 48. La Vignera S., Cannarella R., Condorelli RA Смъртност, специфична за пола от SARS-CoV-2: сред хормон-модулираната експресия на ACE2, риск от венозен тромбоемболизъм и хиповитаминоза D. Int J Mol Sci. 2020 г.; 21 (8) [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 49. Caccialanza R., Laviano A., Lobascio F. Ранни хранителни добавки при некритично болни пациенти, хоспитализирани поради новата коронавирусна болест от 2019 г. (COVID-19): Обосновка и осъществимост на споделен прагматичен протокол. Хранене. 2020 г.; 3 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 50. Swamy N., Roy A., Chang R. Афинитетно пречистване на човешки плазмен витамин D-свързващ протеин. Protein Expr Purif. 1995 г.; 6 (2): 185–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 51. Uto Y., Hori H., Kubo K. GcMAF: нашата имунотерапия от следващо поколение. природата. 2012 г.; 485 : S67–S70. [ Google Scholar ] 52. Uto Y., Kawai T., Sasaki T. Дегалактозилираната/десиалилираната коластра от говедата индуцира фагоцитна активност на макрофагите, независимо от производството на възпалителни цитокини. Anticancer Res. 2015 г.; 35 :4487–4492. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 53. Inui T., Kubo K., Kuchiike D. Фактор, активиращ макрофагите на пероралната коластра, за сериозна инфекция и синдром на хронична умора: три доклада за случаи. Anticancer Res. 2015 г.; 35 :4545–4549. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272. 55. Yamamoto N, Ushijima N, Koga Y. Имунотерапия на HIV-инфектирани пациенти с Gc протеин-получен макрофагов активиращ фактор (GcMAF). J Med Virol. 2009 януари;81(1):16-26. Прибиране в: J Med Virol. 2014 ноември;86(11):1998. [ PubMed ] 56. Yamamoto N., Suyama H. ​​Имунотерапия за рак на простатата с Gc протеин-получен макрофаг-активиращ фактор, GcMAF. Transl Oncol. 2008 г.; 1 :65–72. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 57. Thyer L., Ward E., Smith R. Терапевтични ефекти на високо пречистен де-гликозилиран GcMAF в имунотерапията на пациенти с хронични заболявания. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ] 58. Inui T., Kuchiike D., Kubo K. Клиничен опит от интегративната имунотерапия на рак с GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–2919. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 59. Inui T., Makita K., Miura H. Доклад за случая: Пациент с рак на гърдата, лекуван с GcMAF, сонодинамична терапия и хормонална терапия. Anticancer Res. 2014 г.; 34 :4589–4593. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 60. Chaiyasit K., Toshio I., Wiwanitkit V. Използването на Gc протеинов активиращ фактор на макрофагите за управление на рак на щитовидната жлеза. J Cancer Res Ther. 2015 г.; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 61. Yamamoto N., Naraparaju VR, Orchard PJ Дефектни лимфоцитни гликозидази в каскадата на активиране на макрофаги на ювенилна остеопетроза. кръв. 1996; 88 :1473–1478. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 62. Yamamoto N., Naraparaju VR, Moore M., Brent LH Дегликозилиране на серумния витамин D3-свързващ протеин чрез алфа-N-ацетилгалактозаминидаза, открита в плазмата на пациенти със системен лупус еритематозус. Clin Immunol Immunopathol. 1997 г.; 82 :290–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 63. Inui T., Katsuura G., Kubo K. Случай: GcMAF лечение при пациент с множествена склероза. Anticancer Res. 2016 г.; 36 :3771–3774. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 64. Bradstreet JJ, Vogelaar E., Thyer L. Първоначални наблюдения на повишена активност на алфа-N-ацетилгалактозаминидаза, свързана с аутизъм и наблюдавани намаления от инжекции на Gc протеин-макрофаг активиращ фактор. Прозрения за аутизма. 2012 г.; 4:31 . [ Google Scholar ] 65. Scavone C., Brusco S., Bertini M. Актуални фармакологични лечения за COVID-19: какво следва? Br J Pharmacol. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 66. Jean SS, Lee PI, Hsueh PR Опции за лечение на COVID-19: реалността и предизвикателствата. J Microbiol Immunol Infect. 2020 г.; 53 (3): 436–443. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 67. Inglot AD Сравнение на антивирусната активност in vitro на някои нестероидни противовъзпалителни средства. J Gen Virol. 1969 г.; 4 (2): 203–214. doi: 10.1099/0022-1317-4-2-203. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] 68. Touret F., de Lamballerie X. За хлорохин и COVID-19. Антивирусна Рез. 2020 г.; 177 [ Google Scholar ] 69. Gao J., Tian Z., Yang X. Пробив: Хлорохин фосфатът е показал очевидна ефикасност при лечение на пневмония, свързана с COVID-19 в клинични проучвания. Biosci Trends. 2020 г.; 14 (1): 72–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 70. Джордан Н., Д"Крус Д. Настоящи и нововъзникващи възможности за лечение при лечението на лупус. Имуно насочва Ther. 2016 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 71. Frisk-Holmberg M., Bergqvist Y., Englund U. Интоксикация с хлорохин. Br J Clin Pharmacol. 1983; 15 (4): 502–503. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] 72. https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf. 73. Oldfield V., Dhillon S., Plosker GL Tocilizumab: преглед на употребата му при лечението на ревматоиден артрит. Наркотици. 2009 г.; 69 (5): 609–632. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 74. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Bethesda (MD): Национална медицинска библиотека (САЩ). 25 март 2020 г. – Идентификатор: NCT04320615, Проучване за оценка на безопасността и ефикасността на тоцилизумаб при пациенти с тежка пневмония COVID-19 (COVACTA). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320615). 75. Wang Y, Fei D, Vanderlaan M, Song A. Биологична активност на бевацизумаб, хуманизирано анти-VEGF антитяло in vitro. Ангиогенеза. [ PubMed ] 76. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Bethesda (MD): Национална медицинска библиотека (САЩ). 19 февруари 2020 г. – Идентификатор NCT04275414, Бевацизумаб при тежки или критични пациенти с пневмония Covid-19 (BEST-CP). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04275414). 77. ClinicalTrials.gov [Интернет]. Bethesda (MD): Национална медицинска библиотека (САЩ). 2020, 12 март Идентификатор: NCT04305106, Бевацизумаб при тежки или критично тежки пациенти с пневмония COVID-19-RCT (BEST-RCT). (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305106). 78. Yam JC, Kwok AK Очна токсичност на хидроксихлорохин. Hong Kong Med J. 2006; 12 (4): 294–304. [ PubMed ] [ Google Scholar ] 79. Radbel J, Narayanan N, Bhatt PJ. Използване на тоцилизумаб за синдром на освобождаване на цитокини, предизвикан от инфекция с COVID-19: предупредителен доклад за случай. Гръден кош. 25 април 2020 г. pii: S0012-3692(20)30764-9. 80. Rubel AR, Chong PL, Abdullah MS Писмо до редактора: Липемичен серум при пациенти с COVID-19, подложени на лечение. J Med Virol. 2020 г.; 28 [ Google Scholar ] 81. Джан С., Ли Л., Шен А. Рационално използване на тоцилизумаб при лечението на нова коронавирусна пневмония. Clin Drug Investig. 2020 [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7513798/